美国监管机构已批准了首个基于RNA干扰（RNAi）的疗法，该技术可用于沉默与疾病相关的特定基因。patisiran药物针对的是一种罕见的疾病，可损害心脏和神经功能。
美国食品和药物管理局于8月10日宣布了这项批准，这是该领域在将近20年的时间里努力在临床上证明其价值的里程碑。研究人员于20年前首次发现RNAi1，激发了人们对革命性的新医学方法的希望。但是从那以后，一系列挫折降低了这些期望。
正在开发RNA干扰疗法的马萨诸塞州马尔伯勒市RXi制药公司业务发展负责人James Cardia表示：“获得批准是RNA干扰领域的关键。”“他是变革性的。” / p>
Patisiran通过沉默这种罕见疾病的基因起作用，这种疾病被称为遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性病。在这种疾病中，运甲状腺素蛋白的突变形式会在体内积聚，有时会损害心脏和神经功能。
巴西利亚大学（University of Brasilia）研究RNAi的Ricardo Titze-de-Almeida说，该药的批准意味着需要重写药理学教科书。他说：“正在建立一个新的药理学小组。”“在未来几年中，将会有更多这类药物。”？/ p>
这就是希望开发patisiran的马萨诸塞州剑桥市公司Alnylam在2002年成立时的希望。四年后，两位RNAi先驱获得了诺贝尔生理学或医学奖：加州斯坦福大学医学院的Andrew Fire和伍斯特市麻省大学医学院的Craig Mello。
但是要使RNAi成为药物，开发人员首先需要确定如何将精致的RNA分子安全地传递到其靶器官。他们需要一种保护RNA不受血液降解的方法，防止其被肾脏滤除，并使其离开血管并在组织中扩散。位于马萨诸塞州剑桥的专注于RNAi的公司Dicerna的首席执行官道格拉斯·法姆布洛（Douglas Fambrough）说：“这比我们预期的要困难得多。”
随着研究人员努力解决交付难题，投资者开始失去信心。2008年，纽约市投资银行Piper Jaffray的分析师Edward Tenthoff建议其客户停止购买Alnylam股票。他说：“看到了技术的希望，但缺乏交付。”
到2010年，大型制药公司也对RNAi失去了兴趣，切断了合作关系并结束了内部研究计划。Fambrough说：“大型大型制药公司将RNAi杀死了。”安全问题在2016年再次给该领域带来了打击，当时Alnylam在临床试验中发现可能与患者死亡相关的原因后，放弃了其领先的RNAi程序之一。
但是逐渐地，一些RNAi公司开始解决其交付系统中的问题，而Tenthoff开始鼓励投资者再次购买股票。Alnylam对多种传递途径和靶器官进行了实验，将其某些RNA分子包裹在脂肪纳米颗粒中，或化学修饰了RNA，以帮助它们度过危险的血液循环。
以这种方式保护并注入血流的RNA倾向于在肾脏和肝脏中积累。这促使该公司研究了主要在肝脏中产生的运甲状腺素蛋白。在一项对225名遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性患者进行神经损伤迹象的临床试验中，接受该治疗的患者的平均步行速度显着提高2。安慰剂组的步行速度下降。
公司联合创始人，纽约洛克菲勒大学生物化学家托马斯·图施尔（Thomas Tuschl）说，未来，Alnylam和其他产品将能够超越肝脏。加利福尼亚州弗里蒙特的Quark制药公司正在测试针对肾脏和眼睛中蛋白质的RNAi治疗。Alnylam正在开发针对大脑和脊髓的方法，加利福尼亚帕萨迪纳市的Arrowhead制药公司正在研究可吸入RNAi治疗囊性纤维化的方法。
Fambrough说：“对RNAi的未来从未如此乐观。”“直到今天，那些值得花时间的日子还是值得的。”？/ p>
RNA输送的进展也可能使正在基于流行技术CRISPR-as9开发基因编辑疗法的研究人员受益。该系统使用一种称为Cas9的DNA切割蛋白，该蛋白被RNA分子引导至基因组中所需的位点。
像之前的RNAi一样，CRISPR'as9已成为遗传学实验室中的常用工具。但是它可能仍然面临通往诊所的艰难而漫长的道路。就像普通药物一样，RNAi治疗会随着时间的流逝而失效。但是，基因编辑是永久性的，从而加剧了人们对安全性的担忧。
Fambrough说：“希望他们能比我们更快地做到这一点，但我不希望它如此顺利。”“祝他们好运。”？/ p>
自然560，291-292（2018）
