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哈佛研究人员解释了遗传肥胖的原因

2021-06-25 09:50:05来源:

来自哈佛医学院的研究人员和麻省理工学院重新评估一个控制我们的身体是否燃烧或储存脂肪的遗传赛道。

与许多其他条件一样,肥胖是由遗传和环境因素之间的相互作用引起的。虽然对抗肥胖流行病的努力需要包括饮食和运动的变化,但参与所涉及的基因的见解也可能有助于预防和治疗。

现在,由哈佛医学院调查员领导的一支由哈佛医学院调查员在贝丝以色列的医疗中心和麻省理工学院揭示了与肥胖最强的遗传结合背后的机制解释。

在新英格兰医学杂志上发表的调查结果揭示了控制我们的身体是否燃烧或储存脂肪的遗传回路。操纵遗传循环可以为肥胖处理提供新的方法。

与肥胖的最强的遗传关联位于FTO基因的未解压区域内,并含有89个常见变体在47,000个核苷酸的区域中。

尽管进行了广泛的调查,但在欧洲群体的44%历史上发现了44%的渗透率,令人遗憾的是,在欧洲人口中的44%内发现了44%的地区的肥胖风险版本。

评估表观遗传修饰

为了识别FTO肥胖风险区域可能发挥其效果的细胞类型,研究人员分析了路线图表述项目的信息,该项目评估了切换基因的染色体内的化学或“表观遗传”修饰。

该项目的数据显示,最强的表观遗传信号是在“普通脂肪细胞”细胞中发现的,祖细胞被逐渐成为脂肪细胞。

“以前的研究试图揭示FTO之间的联系和对大脑控制的食欲或倾向的调节,”研究的铅和相应的作者Melina Claussnitzer,Melina Clasusnitzzer,医学中的HMS教师以及在Beth的Gerontology划分中的调查员以色列执导和希伯来高级学生,这是麻省理工学院电脑科学和人工智能实验室(CSAIL)的访问教授,以及广泛研究所的成员。

“但是,跨越一百多百人组织和细胞类型的无偏见的外观表明,肥胖相关的地区主要在脂肪细胞祖细胞中起作用 - 不是大脑,”她说。

研究人员收集了脂肪,或脂肪,从杀菌的杀菌血液中的组织样品进行遗传,他们携带遗传肥胖风险变体,并将其与签约的杂体样本进行比较;他们发现两个远处基因,IRX3和IRX5的表达增加,表明这些基因受肥胖风险变异的遗传控制。

“尽管有多年的调查FTO肥胖区,但在大脑或其他组织类型的肥胖风险和非风险杀菌之间没有发现显着的表达差异,使得MIT的教授Manolis Kellis难以追查其行动机制,” csail。

“我们发现了前脂肪细胞的IRX3和IRX5的强烈差异,揭示了遗传变异作用的靶基因,细胞类型和发育阶段,从而使我们能够开始对其进行解剖其作用机制,”凯利斯说。

操纵途径

这些基因的升高表达导致从能量燃烧的米色脂肪细胞转变为能量储存的白脂肪细胞。研究人员表明,他们可以操纵这种新的途径来扭转肥胖的签名。

“通过改变人类前普氏藻的任何基因的表达,我们可以改变能量储存和能量耗散之间的脂肪细胞代谢,提供IRX3和IRX5表达和能量平衡之间的直接联系,”凯利斯说。

为了评估IRX3抑制对全身能量代谢和体重的影响,该团队抑制了小鼠脂肪细胞中的相应基因。即使他们的身体活动和食欲不变,动物的新陈代谢增加,它们减肥。

“有机体水平的结果是戏剧性的,”克劳斯奈泽尔说。

“这些小鼠比对照小鼠稀释50%,并且它们不会在高脂饮食上获得任何重量。相反,即使在睡眠中,他们也会消散更多能量,这表明他们的全球新陈代谢急剧变化。她说,FTO区域的电路在储能和能量耗散之间的主监管开关中起作用,“她说。

然后,研究人员试图将新陈代谢和基因表达的这些差异与FTO基因中瘦肉和肥胖人民之间的遗传差异联系起来。

他们预测FTO内的特异性T-T至C单核苷酸改变是通过压制叫做ARID5B的进化保护基因调节剂的肥胖症协会。

抑制抑制在早期脂肪细胞分化期间对IRX3和IRX5的变化,导致米色adipocyte函数和热生成,或能量燃烧的转变为白色adipocyte脂质积累。

“我们可以缩小跨越47,000个核苷酸的遗传区域以揭示单核苷酸改变,并准确地解释它如何导致阻遏物结合,激活调节区,远端基因表达的增益,脂肪细胞代谢的变化,以及脂肪细胞代谢的变化最终,在有机体水平上肥胖,“克劳斯奈泽解释道。

非编码变体

“这可以作为理解其他疾病和特征的其他非编码变体的机械基础的模型。她说,非成型变体占90%以上的占极性协会研究中出现的最高评分变体,该研究中发现了遗传变异性和疾病风险之间的关联。“

使用称为CRISPR / CAS9的基因组编辑技术,该团队发现将风险变体切换到前脂肪细胞的保护变体关闭IRX3和IRX5并恢复的热生成,而逆转变化导通IRX3和IRX5并关闭热生成。

“异种基因组的原因来编辑因果核苷酸变异允许我们证明单个核苷酸负责在肥胖和贫酸之间翻转这种代谢切换,”Claussnitzer说。

“这是第一次在远端非编码区中对遗传变异证明了因果关系,但我们希望这将是许多此类研究的第一个,现在是基因组编辑正在广泛采用,”她补充说。

该研究部分得到了国家健康研究院的补助金(R01HG004037,R01GM113708和RC1HG005334)。

出版物:Melina Claussnitzer,等,“FTO肥胖变体电路和人类脂肪细胞褐变,”2015年新英格兰医学杂志; DOI:10.1056 / nejmoa150221414