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研究人员发现了一种使癌细胞自毁的新化合物

2021-07-28 11:50:06来源:

该图像描绘了Bax蛋白(紫色)的结构。活化剂化合物BTSA1(橙色)已与Bax(绿色)的活性位点结合,在几个点(以黄色,品红色和青色显示)改变Bax分子的形状。Bax,一旦以最终的活化形式,可以在线粒体上回家并穿刺其外膜,引发细胞凋亡(细胞死亡)。

Albert爱因斯坦医学院的一支研究人员揭示了第一种直接使癌细胞犯下自杀的化合物,同时保留健康细胞。新的治疗方法针对急性髓性白血病(AML)细胞,但也可能有攻击其他类型的癌症的潜力。

“我们希望通过直接导致癌细胞对自我毁灭的目标,我们发展的目标化合物将证明比目前的抗癌疗法更有效,”生物化学和医学副教授博士生和研究的高级作者。“理想情况下,我们的化合物将与其他治疗相结合,以更快,更有效地杀死癌细胞 - 具有较少的不良反应,这是标准化疗的全面过分常见问题。”

AML占所有新白血病案件的近三分之一,每年杀死超过10,000名美国人。几十年来,患者的存活率持续约30%,因此迫切需要更好的治疗方法。

通过触发细胞凋亡 - 一种新发现的复合对抗癌症 - 一种消除了不需要的或发生故障细胞的体内的重要过程。例如,细胞凋亡在胚胎发育期间修剪过量的组织,并且一些化疗药物间接诱导癌细胞中的DNA患者诱导细胞凋亡。

当BAX-“execummer蛋白”在细胞中的“脱凋激”蛋白激活时,发生凋亡。一旦被激活,Bax分子在线粒体中的致致死孔中,可以产生能量的细胞部分。但常常常常,癌细胞设法防止巴克斯杀死它们。它们通过产生抑制群和激活它的蛋白质的大量的“抗凋亡”蛋白来确保其存活。

“我们的新化合物通过与BAX的活化位点的高亲和力结合来抑制癌细胞中的抑制群分子,”Gavathiotis博士说。“然后,BAX可以摆动行动,杀死癌细胞,同时留下健康的细胞毫无伤害。”

Gavathiotis博士是2008年纸的主要作者,首先描述了BAX激活网站的结构和形状。他已经寻找可以强烈地激活Bax以克服癌细胞对细胞凋亡的抗性的小分子。他的团队最初使用计算机来筛选超过一百万种化合物来揭示那些具有BAX结合潜力的化合物。然后在实验室评估了Gavathiotis队的团队新合成了最有前途的500种化合物 - 其中许多化合物。

“被称为BTSA1的复合BTSA1(BAX触发部位活化剂1的短片)被证明是最有效的BAX活化剂,当添加到几种不同的人类AML细胞系中时导致快速和广泛的细胞凋亡,”博士生,MS,博士生在Gavathiotis博士的实验室里。研究人员接下来在高风险AML患者的血液样本中进行了BTSA1。令人惊讶的是,BTSA1在患者的AML细胞中诱导细胞凋亡,但不影响患者的健康血液形成干细胞。

最后,研究人员通过将人AML细胞移植到小鼠中产生了AML的动物模型。BTSA1给予AML小鼠的一半,而另一半送为对照。平均而言,BTSA1治疗的小鼠比对照小鼠(40天)在显着更长的时间(55天),43%的BTSA1治疗的AML小鼠在60天后活着,并显示不显示AML的迹象。

重要的是,用BTSA1处理的小鼠没有显示出毒性的证据。“BTSA1激活Bax并导致AML细胞中的细胞凋亡,同时保留健康细胞和组织 - 可能是因为癌细胞对细胞凋亡引发,”Gavathiotis博士说。他指出,他的研究发现,与来自健康人的正常血细胞相比,来自患者的AML细胞明显更高的群体。“在AML细胞中有更多的BAX,”他解释说:“即使是低BTSA1剂量也会引发足够的BAX活化以引起凋亡死亡,同时保留含有低水平的健康细胞或根本没有。”

计划呼吁Gavathiotis博士和他的团队看看BTSA1是否在其他类型癌症的动物模型上测试时表现出类似的有效性。

出版物:Denis E.Reyna等,“BTSA1的直接激活Bax1克服急性髓性白血病中的凋亡抗性,”2017年癌症细胞; DOI:10.1016 / J.CCELL.2017.09.001