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确定了动脉硬化的原因-以及可能的治疗方法

2020-02-18 13:03:05来源:

英国的一个科学家小组已经确定了动脉硬化的机制,并在动物研究中表明,通常用于治疗痤疮的非专利药可能是治疗该病的有效方法。

由剑桥大学和伦敦国王学院领导的研究小组发现,曾经被认为仅存在于细胞内以修复DNA的一种分子也负责动脉硬化,这与痴呆,心脏病有关,高血压和中风。

目前尚无动脉硬化的治疗方法,这是由于骨骼状钙沉积物的堆积,动脉硬化和限制血液流向器官和组织而引起的。

在英国心脏基金会的资助下,研究人员发现聚(ADP核糖)或PAR(通常与DNA修复相关的分子)也驱动动脉的骨样钙化。

此外,研究人员在患有慢性肾脏疾病的大鼠中发现,米诺环素是一种广为处方的抗生素,通常用于治疗痤疮,它可以通过防止循环系统中钙的积累来治疗动脉硬化。该研究是十多年基础研究的结果,已发表在《 Cell Reports》杂志上。

“随着年龄的增长,每个人都会发生动脉硬化,透析患者甚至在儿童发展成钙化动脉时,都会加速硬化。但是直到现在,我们还不知道什么控制了这个过程,因此如何处理它,”来自剑桥大学化学系的梅琳达·杜尔教授说,他与该教授长期合作,共同领导了这项研究来自伦敦国王学院的Cathy Shanahan。

Shanahan说:“这种硬化或生物矿化对骨骼的产生至关重要,但在动脉中,它是许多心血管疾病和其他与衰老相关的疾病(如痴呆症)的基础。”“我们想找出引发磷酸钙晶体形成的原因,以及为什么它似乎集中在胶原蛋白和弹性蛋白周围,而胶原蛋白和弹性蛋白构成了动脉壁的大部分。”

在更早的研究中,Duer和Shanahan已证明,PAR(通常与细胞内DNA的修复有关)实际上可以存在于细胞外,并且是骨骼生成的引擎。这导致研究人员假设PAR也可能在生物矿化中发挥作用。另外,主要的PAR产生酶PARP1和PARP2是响应DNA损伤和氧化应激而表达的,该过程与骨骼和血管钙化有关。

杜尔说:“我们可以看到无法解释的来自骨骼的信号,因此我们从最初的原理中寻找分子来加以解决。”

Shanahan说:“多年来,我一直在思考动脉硬化与DNA损伤有关,而DNA损伤是许多因素(包括吸烟和脂质)开启的一种途径。”“打开此通道后,它将驱动与衰老相关的病理。如果存在足够的损害,动脉将最终反映出来。”

研究人员使用NMR光谱发现,当细胞受到压力并死亡时,它们会释放PAR,PAR与钙离子的结合非常牢固。释放后,PAR开始将钙清除成更大的液滴,这些液滴粘附在动脉壁的成分上,赋予动脉弹性,它们在其中形成有序晶体并固化,从而硬化动脉。

杜尔说:“我们永远都不会预料到它是由PAR引起的。”“这最初是一个偶然的发现,但我们进行了跟踪-它导致了潜在的治疗。”

在发现了DNA损伤,PAR,骨骼和动脉钙化之间的联系之后,研究人员们研究了通过使用PARP抑制剂来阻断这种途径的方法。

Shanahan说:“我们必须找到一种既便宜又安全的现有分子,否则我们将需要数十年的时间才能得到治疗。”“如果已经证明某些东西对人类是安全的,那么去诊所的过程会更快。”

研究人员与一家位于剑桥的公司Cycle Pharmaceuticals合作,鉴定了六个他们认为可能抑制PARP酶的已知分子。用它们进行的详细实验表明,抗生素米诺环素在预防动脉硬化方面非常有效。

杜尔说:“到目前为止,已经有12年的基础研究了。”“我们绝对没有希望找到可能的治疗方法-目前还没有治疗方法,如果我们当时说过要治愈动脉硬化,没人会相信我们。”

该技术已获得专利权,并由大学的商业化机构Cambridge Enterprise授予Cycle Pharmaceuticals。研究人员希望在接下来的12至18个月内对患者进行原理验证试验。

英国心脏基金会副医学主任杰里米·皮尔森教授说:“血管钙化是几种心脏和循环系统疾病的众所周知的危险因素,可能导致高血压,并最终危及生命。”“现在,研究人员已经显示出血管壁如何发生钙化,以及该过程与正常骨形成有何不同。通过这样做,他们已经能够找到减少血管钙化的潜在疗法,而不会对骨骼造成任何不利影响。这种治疗方法将使许多人受益,我们热切期待期待的临床试验结果,以研究这种药物是否符合其早期承诺。”