适用质子治疗的肿瘤以颅内肿瘤为主。其中常见的是胚胎瘤，如成神经管细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤（PNETs）、星形细胞瘤和室管膜瘤，以及位于脑中蝶鞍区域的肿瘤，如颅咽管瘤和垂体腺瘤。还有一些较少发生的脑瘤，包括非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）、脉络丛癌及松果体母细胞瘤。
在这些肿瘤中，放疗通常被用作手术切除后的辅助治疗，以优化局部的肿瘤控制。质子治疗可以尽可能地保护肿瘤临近区域的重要器官。对于不能手术的肿瘤，如脑干胶质瘤，治疗则完全依赖于放疗。
瑞士保罗·谢尔研究所对患有室管膜瘤、胶质瘤和非典型畸胎样/横纹肌样瘤的患儿进行了回顾性分析，发现质子治疗有着优良的效果，可以很好地控制肿瘤，并降低副作用率。
如果肿瘤细胞有很高的风险散播到脑脊液中，或已经转移到了中枢神经系统中，那么除了对原发肿瘤区域进行局部放疗外，还需要对整个脑脊液系统进行颅脊轴放疗。
相对于常规放疗，质子治疗在这类治疗中有着明显的优势，在对脊髓脑脊液系统进行放疗时尤为突出。在仅对背部进行放疗时，质子会完全停留在脊柱内。脊柱前部的颈部、胸部、腹部、骨盆组织和器官，则完全不会受到辐射。这可以防止各种器官如甲状腺、心脏、肺部和肠道的晚期损伤。
放疗也可以用于治疗颅外肿瘤，通常用于肉瘤（横纹肌肉瘤和尤因肉瘤）和神经母细胞瘤。初期放疗往往是这些实体瘤治疗方案中的一部分。在理想情况下，放疗会使肿瘤缩小，从而更容易切除。
随后，放疗通常用于对原发肿瘤部位或残留肿瘤组织进行照射。质子治疗也可用于治疗这些肿瘤，使得健康组织得到更好的保护，使重要器官受到辐射剂量小化。保罗·谢尔研究所也对肉瘤患儿的治疗进行了回顾性评估，发现质子治疗表示出了良好的治疗耐受性和令人欣喜的肿瘤控制率。
