首页 » 医学前沿 >

通过攻击他们的“发电厂”来删除癌细胞

2021-12-08 15:50:19来源:

Polrmt抑制剂复合物的卡通表示。

通过攻击其“发电厂” - 所谓的线粒体,新开发的化合物饥饿患癌细胞。新化合物可防止读取线粒体内的遗传信息。Max Planck生物学研究人员在斯德哥尔摩斯德哥尔摩的Karolinska Institute和哥德兰堡大学报告中,在研究中,该化合物将来可用作潜在的抗肿瘤药物;不仅在老鼠中,还在人类患者中。

线粒体为我们的细胞提供正常组织和器官功能所需的能量和细胞构建块。长期以来,假设癌细胞的生长与线粒体功能无关。然而,近年来,这种长期的教条受到挑战。特别是癌症干细胞高度依赖于线粒体代谢。由于线粒体对正常组织功能的核心作用,因为靶向线粒体功能的药物通常是非常有毒的,因此迄今为止难以靶向癌症治疗线粒体。

现在,一支国际研究人员队发现了一种克服这些困难的方法。“我们设法建立了一个潜在的癌症药物,靶向线粒体功能,没有严重的副作用,而不伤害健康的细胞,”尼娜·厄尼克斯解释了这项研究的牵头作者之一。线粒体含有自己的遗传物质,线粒体DNA分子(MTDNA),其基因表达由专用的蛋白质介导。

一种这样的蛋白质是酶“线粒体RNA聚合酶”,缩写为PolRMT。“我们的小组的先前发现表明,快速增殖的细胞如胚胎细胞对MTDNA表达的抑制非常敏感,而诸如骨骼肌的差异化组织可以令人惊讶地耐受这种情况。我们推出了Polrmt作为MTDNA表达的一个关键调节器可能提供有前景的目标,“研究团队负责人Nils-GöranLarsson说。

化合物抑制线粒体RNA聚合酶

该研究团队在与Max Planck Innovation建立的翻译药物发现组织合作,设计团队设计了一种用于识别抑制PolRMT的化合物的高通量测试方法。PolRMT抑制剂在携带肿瘤小鼠中强烈降低癌细胞活力和肿瘤生长,但通常通过动物耐受良好耐受。

“我们的数据表明,我们基本上将癌细胞达到染色而没有大的毒副作用,至少在一定的时间内。这为我们提供了一个潜在的癌症机会窗口,“Nina Bonekamp说。“我们抑制剂的另一个优点是我们完全了解它与Polrmt结合的位置以及它对蛋白质作出的东西。与临床使用中的其他一些药物相反。“

在科隆的ACUS实验室的帮助下,该团队鉴定了抑制剂的化学结合位点,并获得了Polrmt抑制剂复合物的结构信息。

BoneKamp和Larson同意这是将基本发现转化为潜在药物的令人兴奋的旅程。他们对他们的发现将开放的可能性更令人兴奋。

“鉴于线粒体代谢在细胞内的核心作用,我相信我们的线粒体基因表达的抑制剂可以用作各种不同区域的工具,”Bonekamp解释。“当然,进一步追求其作为抗癌药物的潜力是有趣的,而且作为模型化合物,以进一步了解线粒体功能障碍和线粒体疾病的细胞作用。”

参考:“人体线粒体DNA转录的小分子抑制剂”由Nina A. Bonekamp,Bradley Peter,Hauke S. Hillen,Andrea Felser,Tim Bergbrede,Axel Choidas,Moritz Horn,Anke Unger,Raffaella di Lucrezia,Ilian Atanassov,新平李, Uwe Koch,Sascha Menninger,Joanna Boros,Peter Habenberger,Patrick Giavalisco,Patrick Cramer,Martic S. Denzel,Peter Nussbaumer,Bert Klebl,Maria Falkenberg,Claes M. Gustafsson和Nils-GöranLarsson 2020年12月16日,Nature.Doi:
10.1038 / s41586-020-03048-z