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为什么说KARS突变的肺癌很难治疗?KARS靶向药的治愈效果怎么样?

2021-02-25 01:39:27来源:医生在线

KRAS基因其实是人体内的一个正常基因,是Ras基因家族主要成员之一。这个正常基因参与细胞内的信号传递,调控细胞生长。当KRAS基因发生突变时,不能产生正常的RAS蛋白,细胞内信号传递紊乱,细胞就会增殖失控而发生癌变。在肺癌病人中,KRAS基因突变占非小细胞肺癌(NSCLC)总数的20~30%,肺腺癌较高,肺鳞癌中比较罕见。值得一提的是,KRAS基因突变与吸烟密切相关!在KRAS所有突变类型中,KRAS G12C是常见的类型。

为何说KRAS突变型肺癌是难对付的肺癌?

1.KRAS突变与EGFR和ALK易位互不相容,也就是说KRAS突变的肺癌病人几乎很少同时有EGFR或ALK突变,也就意味着这两大类靶向药对其无效。

2.有KRAS突变的非小细胞肺癌病人往往对常用的化疗药物原发耐药,比如培美曲塞、紫杉醇等联合铂类化疗,效果要比没有KRAS突变的病人要差。

3.由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在近40年里都没有重大突破。迄今为止,还没有一款针对KRAS基因的靶向药用于临床。

在近日召开的第21届世界肺癌大会上,一项重要的II期临床试验公布了令人振奋的结果:在晚期非小细胞肺癌患者中,KRAS基因突变靶向药物sotorasib的疾病控制率达到了80.6%。

sotorasib是近几十年来第 一个临床试验中被证实疗效的KRAS基因突变靶向药。在这项名为CodeBreak 100的临床试验中,共纳入了126例曾经接受过治疗但出现病情进展的晚期非小细胞肺癌患者。这些患者均存在KRAS基因突变,并且都曾接受过联合化疗或PD-1/PD-L1免疫治疗。在经过中位12.2个月的随访之后,小索(sotorasib)的疾病控制率和客观缓解率分别达到80.6%和37.1%;患者的中位缓解持续时间为10个月,中位无进展生存期为6.8个月。

KRAS靶向治疗方面拔得头筹是sotorasib的高光时刻,但其身后的阴影也清晰可见。作为二线治疗药物,sotorasib目前的表现无疑是可圈可点的,但与EGFR、ALK等一线靶向药动辄十几个月或几十个月的无进展生存期相比,sotorasib目前的表现仍不足以扛起一线治疗的大旗。此外,研究提示sotorasib所致的3级以上治疗相关不良事件发生率为20.6%,不良反应所致的停药率为7.1%,提示安全性问题仍需加以关注。