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对寿命蛋白的新分析产生了重要的治疗洞察

2021-08-07 12:50:10来源:

克罗托蛋白质在旋转生命螺纹的希腊女神之后命名,在寿命和新陈代谢的调节中发挥着重要作用。在最近的耶鲁赛德研究中,研究人员揭示了这些蛋白质,β-克罗托之一的三维结构,照亮了其复杂的机制和治疗潜力。

研究人员说,本质上发表的研究发现可能对制定的治疗方法产生影响,包括糖尿病,肥胖和某些癌症。

Klotho两种受体蛋白质位于特定组织细胞表面上。蛋白质与一个荷尔蒙系列,指定内分泌FGFs,调节肝脏,肾脏和脑中的临界代谢过程以及其他器官。要了解Beta-Klotho如何工作,研究团队使用X射线晶体学,一种技术提供了这些蛋白质的高分辨率,三维视图。

研究人员的分析产生了几次见解。首先,β-Klotho是与FGF21结合的主要受体,在饥饿后产生的键激素。当与Beta-Klotho结合时,FGF21刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢,导致体重减轻。研究人员表示,这对Beta-Klotho和FGF21对Beta-Klotho和FGF21的新了解可以指导肥胖患者中2型糖尿病患者的疗法的发展。

“与胰岛素一样,FGF21刺激了葡萄糖摄取,包括葡萄糖摄取,”Joseph Schlessinger,高级作者和耶鲁医学院药理学椅子说。“在动物和某些FGF21的临床试验中,它表明,在不改变食物摄入的情况下,可以增加卡路里的燃烧,现在我们现在了解如何改善FGF21的生物学活动。”作者还描述了FGF21的新变种,其效力高10倍。

此外,研究小组提出了如何在脱落糖的结构相关酶,糖苷酶的证据表明,从降低血糖的激素中演化到受体中 - 这可能不是巧合,这是别克林格。

未解开Beta-Klotho,Schlessinger和他的同事的结构有一个平台,用于探索多种疾病的潜在疗法。他说,通过开发增强途径的药物,研究人员可以靶向糖尿病和肥胖症。相反,使用阻止途径的代理,他们希望探索肝癌和骨病等条件的疗法等。

“下一步将是制作更好的激素,使新的强度阻滞剂,进行动物研究,向前迈进,”Schlessinger说。

其他研究作者是Sangwon Lee,Jungyuen Choi,Jyotidarsini Mohanty,Leiliane P. Sousa,Francisco Tome,Els Pardon,Jan Steyaert,Mark A. Lemmon和Irit Lax。Schlessinger已经提出了基于结构的小说设计的专利申请 - βKlotho激动剂或拮抗剂。该工作得到了国家卫生研究院的支持。

出版物:Sangwon Lee等,“ - 柯洛托的结β构揭示了一个'邮政编码的内分泌FGF信令机制,”自然“,2018; DOI:10.1038 / Nature25010