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研究人员在防御之后,而不是饿死癌症

2021-12-23 16:50:05来源:

像许多生物一样,癌细胞不能在没有氧气的情况下存活。当年轻人和微小时,恶性肿瘤内在血管床上闭着喂食。然而,随着质量的增长,它对供应供应的需求。肿瘤内的口袋被剥夺并发送了新的血管生长的紧急信号,称为血管生成的过程。在20世纪90年代,一种流行的癌症战斗理论提出干扰血管生成,使肿瘤饿死。一本杂志作家于2000年称为战略“关于过去50年来最重要的单一洞察力。”它做了这么直观的意义。

Rakesh Jain通过不同的镜头观赏血管生成。作为工程师而不是生物学家培训,Jain正在研究可能阻碍血管生长的药物的兴奋高峰期间肿瘤脉管系统。他因肿瘤中出现的毛细血管不正常而感到困扰;它们是粗糙的,无孔的,无法以与漏水在输送水时湿润的方式相同的血流。扩张的肿瘤挤压较小的血管,使它们更易于运输血液。

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折磨流量

健康的船只(所示,左)有一个有序的分布和尺寸。在缺氧(右侧)伴有肿瘤内萌发的血管是在输送血液中的多孔,粗糙和低效。

T. Tibbitts.

“曼特拉是”让我们饿死的肿瘤“,”哈佛大学医学院肿瘤生物学德文L. Steele实验室主任召回耆那教总监。“我说,'不,我们需要做对面。“2001年,他在自然药物中发表了评论,预测血管生成抑制剂不会完全萎缩肿瘤。相反,他争辩说,饥饿的肿瘤可能会使他们更加努力地治疗。“我伸出脖子,说这不是一件好事,”他说。“我的抵抗力巨大。”

时间证明他是正确的。一旦他们出现市场,抗血管生成药物不是福音医生所希望的。大多数令人不安的是,一些患者看到他们的肿瘤缩小,只有疾病恢复并重新复仇。

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今天,在引入第一个肿瘤饥饿药后十多年来,研究人员对患有血症患者的作用感到更大了解。而不是减缓肿瘤,缺氧似乎引发了可以推动生长,耐药性和转移的代谢恐慌。拯救蛋白质称为缺氧诱导因子,或HIF,打开一袋技巧,所以肿瘤可以适应和超越身体的防御。

但现在有希望的理由:最近洞察患有血症癌症患者的洞察力引发了新的思想,并为治疗提供了蓝图,可以短路癌症生存和传播的能力,并帮助使现有的药物更有效。

缺氧歇斯底里

虽然饥饿癌症的想法是有道理的,但这种方法可能低估了肿瘤的恢复力的强度和复杂性。由于氧气对于如此多的生命来说至关重要,但性质将细胞配备细胞,其中富含氧血液供应DWWINDLES的急性保障 - 如果细胞是肿瘤或肌肉紧张的一部分的一部分,用于最后一次推动强度的肌肉紧张的一部分。当氧气水平下降时,新的棉被踩踏整个细胞,对危机提供保护的化学反应的狂热。

逃生路线当氧气稀缺时,胶原纤维(这种小鼠组织中的蓝色)可以形成和提供癌细胞(绿色)的导管,以逸出到血管(红色)并传播。Madeleine Oudin和Jeff Wyckoff / Mit

癌细胞为自己的手段扭曲这种自然应对机制。越来越新的船只只是一个精心制作的举措。许多变化伴随缺氧,包括:恶性细胞彼此松动并变得更少的粘合剂,准备突破;胶原蛋白的卷须,天然结合物质,形式,并开始伸出到附近的血管;并且蛋白质出现在细胞表面上以泵出乳酸,肿瘤的产物从主要是有氧呼吸到厌氧呼吸。研究人员现在认为停止足够的这些和其他变化可能会瘫痪癌症。大部分研究侧重于当细胞感测窒息危险时首先部署的蛋白质。

“在零氧树中,细胞无法生存,”约翰霍普金斯大学医学院Daniele Gilkes说。“在肿瘤内,你将看到这些坏死的区域,”或死细胞。但那些低氧气但仍然活着的细胞将产生新的蛋白质:其中的钥匙是HIF-1和HIF-2。两者都是转录因子 - 它们有助于将DNA指令转化为RNA。在正常情况下,使HIF蛋白质大多是沉默的基因。一旦HIF蛋白质进行,它们就会打开基因 - 吉尔克斯估计存在数百 - 当氧气浓度低时使细胞能够居住。

胶原蛋白高速公路

在移动中,此时间流逝视频超过16小时显示癌细胞在厚胶原纤维上迁移出乳腺肿瘤。Danielle Gilkes / Johns Hopkins Univ。

吉尔克斯的选择目标是HIF-1。它不仅是第一个响应者,而且蛋白质也似乎是癌症的关键。具有高水平HIF-1的肿瘤,特别是当浓缩在肿块的侵入外边缘时,更可能成为转移性的,入侵身体的其他部位。反向也是如此:将人肿瘤移植到遗传上不能产生HIF-1的小鼠中不太可能扩散。吉尔克斯说,原因很复杂,但她认为有一件事很有趣:HIF-1参与胶原蛋白形成中的许多酶。

胶原蛋白似乎提供了一种逃生的手段。去年,在国际分子科学杂志的审查中,吉尔克斯描述了她的实验室组和其他人发现的基因,乳腺肿瘤激活以降低周围环境。反过来,肿瘤在一个肮脏的胶原网中包裹着自己。作为胶原蛋白的形式,股线从肿瘤向外拉伸到附近的容器上。“我们认为癌细胞会发现这种胶原蛋白并用它来迁移和滑行。”她称他们为“胶原高速公路”。她的实验室捕获了沿着纤维束迁移的人肿瘤细胞的视频。“看到他们搬家真的很可怕。”

一旦从他们的家庭肿瘤中坏了,许多类型的癌症,包括前列腺和乳腺癌,通常都进入骨骼。吉尔克斯说,这并不巧合。骨骼缺乏通过软组织润肺的血管浓密的灌木丛。这意味着从缺氧环境中迁移的癌细胞,因此已经过低氧气培训,会在骨骼中找到热情好客的周围环境。她的实验室集团现在正在寻找阻止胶原蛋白形成以关闭旅行车道的方法,也许将癌症保持蔓延。她和其他人也在努力寻找一种直接抑制HIF-1的方法,但到目前为止,那些努力已经证明了具有挑战性。

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阻止防御

缺氧或低氧水平,将癌细胞发射到代谢恐慌中,从激活缺氧诱导因子或HIF开始。从那里,许多过程给肿瘤都具有生存优势(圆圈)。新的治疗策略(正方形)旨在防止这些变化和改善癌症治疗。

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Wektorygrafika / Istockphoto.

HIF-1的同谋HIF-2可能是更可用的目标。HIF-2是由两种部分制成的分子,其钳位在DNA上以引发产生使肿瘤造成杀死的其他蛋白质的产生。2009年,德克萨斯大学的结构生物学家达拉斯的西南医疗中心发现,HIF-2蛋白有一个大腔。“通常蛋白质没有他们内部没有洞,”UT Southnwestern肾癌计划的领导者詹姆斯巴鲁加拉斯说。凭借发现,研究人员开始在一种方法上使用差距作为药物的立足点。

现在在开发中,实验药物PT2399在HIF-2内滑动并有效地打破了两种分子。来自其他六个机构和Biotech Company Peloton Therapeutics Inc.的明多罗拉斯及其同事们在达拉斯公布了11月份本质上的第一类动物试验的结果。在用植入人肾肿瘤的植入移植物的小鼠中,PT2399分裂HIF-2并减缓56%的肿瘤的生长 - 优于标准处理。崎岖的假设药物只有大约一半的时间,因为其他一半的肿瘤依赖于HIF-1。

现在,一种类似的HIF-2破坏药物现在在人类的安全测试中,于6月在美国临床肿瘤学会年会的芝加哥中描述。虽然我研究的阶段并非设计用于测试治疗方法,但药物在51人中患有肾脏癌症的患者,患有肾脏癌症的患者在不断增加的剂量上表现出少量副作用。患者已经通过多种类型的治疗方法,一个多达七种。服用药物后,16名患者在疾病进展中经历了缓慢,三次越来越多的部分反应,一个完全逆转。鉴于肾脏治疗晚期肾癌,Brugarolas说:“这是一个大问题。”

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林林机

当HIF-1的基因被移植到移植到小鼠中的乳腺癌细胞中时,肿瘤不会像含有该基因的肿瘤一样大。

低打击

在科学家们刚刚开始理解的情况下,仍然更多的分子将生命线投入缺氧肿瘤。2008年,圣地亚哥加州大学的病理学家大卫成团及其同事们在大自然中宣布了一个好奇的发现:剥夺血管内皮生长因子的细胞,或VEGF - 负责肿瘤中新血管生长的关键蛋白和阻断血管生成的药物的主要靶标 - 可以使肿瘤更具侵略性。

他的团队继续发现另一类流行的药物也是如此,这是通过剥夺抗血管生成药物限制氧气的方式剥夺营养素的肿瘤细胞。称为EGFR抑制剂的药物能够与预期的相反:他们可以使肿瘤更强。

生存故事

肿瘤细胞较远来自血液供应(红色)具有较低浓度的氧气。有些人会死;其他人将对生存来进行代谢调整,这可能使它们更加难以治疗。

Cheresh认为,缺氧和其他低血液的压力,如营养剥夺 - 对肿瘤造成伤口。当正常组织维持伤害(如切割)时,它们立即进入愈合和再生时期。出血停止,皮肤恢复了。他说,低氧气向肿瘤细胞发出肿瘤细胞,将它们送入类似的复兴状态。“他们现在准备不仅仅是缺氧生存,而是其他一切都抛弃了。”

2014年,Cheresh在自然细胞生物学中至少在某些情况下,至少在某些情况下发表了他的承担。他和他的团队描述了一种名为AVB3的分子,在耐药性肿瘤表面上发现,似乎将肿瘤细胞重新编程为干细胞状状态。由于原始肿瘤的余烬通常是不可渗透的治疗,这些干细胞样细胞可以静静地静脉曲张,然后重新获得。AVB3的发现重新定义了Cheresh如何考虑阻力。他不再相信肿瘤在细菌克服抗生素的方式染色化疗,只有最强的细胞存活,然后咆哮回来变得占主导地位。

“肿瘤细胞正在适应,实时变化,”Cheresh说。简而言之,他的数据表明,当EGFR抑制剂剥夺营养素的细胞时,一些细胞在不耐受的情况下存活,而是因为AVB3的外观将它们转化为耐药干细胞。好消息是实验室测试表明实验药物可能阻断这种重新编程,甚至可能会阻止化疗抵抗。临床试验很快将开始将通常的癌症治疗与这种AVB3禁用药物相结合,在旨在逆转或延迟阻力的一两枚拳击中,所以治疗可以做到这项工作。

肿瘤仍有更多的方式耐受低氧气。他们开始吃剩菜。HIF-1触发了使用丙酮酸的氧气呼吸从基于氧气的有氧呼吸的切换,葡萄糖分解的产物。该战略在短期内工作;这是你的肌肉一段时间泵送的原因,即使你在短时间内喘着修时空。问题是,厌氧呼吸留下乳酸的痕迹。很多。

“乳酸累积导致肿瘤内部的pH急剧下降,”温哥华BC癌症研究中心的Shoukat Dedhar说。为了补偿,HIF-1部署一群蛋白质,该蛋白质除去酸,因此不会累积并燃烧细胞。

Dedhar的实验室没有开始学习缺氧。“我们患有肿瘤,肿瘤是易转移性和遗传相关的肿瘤,无法转移,”他说。那些容易涂抹的肿瘤正在生产HIF-1,以及来自其他基因的产品。寻找这些基因的功能,他的团体和其他人发现两种在pH平衡中重要的蛋白质。首先,MCT-4,类似于分子污水泵,释放乳酸。但它不足以使PH值正常化,Dedhar说。

该作业进入第二种蛋白质,碳酸酐酶9或Caix。“它的工作只是为了将二氧化碳转化为碳酸氢盐,然后将酸中和,”他说。2016年3月,在细胞和发育生物学中的前沿的审查中,Dedhar及其同事描述了如何通过剥夺一些缺氧存活的工具来改善癌症治疗 - 即将细胞保持中和酸 - 同时同时给予药物提升免疫系统。他的团队开发了专门阻止Caix的新化合物。由于CAIX几乎完全在肿瘤细胞中产生,因此CAIX抑制剂应该理论上应该有很少的副作用。I期安全试验现在正在测试可能的药物。

开放销毁

哈佛队的耆那队仍然是沐浴氧气中肿瘤的情况,给予它们更多的血液,不少。这可以使肿瘤成为缺氧和呕吐新的一系列防御,包括泛兴促进促进蛋白质,产生折磨循环。当他提出2001年的概念时,“我认为异常船只很糟糕,”他说。“我现在认为他们更糟糕。”

他的想法是使肿瘤血管系统更正常,使用他近二十年前的毒品。他的研究表明,以适度的剂量给予抗血管生成药物将使血管变得异常,使其更少折磨,更能力普通血流(SN:10/5/13,p。 20)。他认为,恢复的氧气不仅关闭了给予癌症的缺氧反应,患癌症的生存优势,而且还用作化疗药物和免疫细胞的导管,以深入肿瘤。氧气也需要辐射工作。

我觉得异常船只很糟糕,我现在认为他们更糟糕。

- rakesh jain

他的最新实验采取更多氧气的概念,而不是进一步。他将两种用氯沙坦组合两种化疗药物,一种用于控制血压的通用药物。在2013年的自然通信中报道的结果是小鼠胰腺和乳腺肿瘤生长的延迟。来自2016年在翻译肿瘤学的Jain和同事的另一个实验具有类似的结果。

“当我们这样做时,我们发现每项治疗都会更好,”他说。目前在马萨诸塞州综合医院测试临床试验是否在辐射和化疗期间给予洛萨沙,将改善胰腺癌患者的结果。

该概念仍然仍然是未经证实的,但耆那耆会理由乐观。他不再是科学少数民族。最后,他获得了来自巴拉克奥巴马总统的国家科学奖章,他赞扬耆那教授的“导致患有癌症的开发和新用药的原则的突破性发现。”耆那教希望在未来看到这一天,当缺氧肿瘤被给予他们最需要的东西时失败。


本文出现在2017年3月4日,发出科学新闻与标题,“癌症缩小:低氧的新方法可能会阻挠肿瘤。“